阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD，老年性痴呆）是最主要的神经退行性疾病，其发病机制尚未阐明，临床更缺少有效的治疗手段。近日，中央民族大学生命与环境科学学院程金波副教授在AD致病机制方面取得了重要进展，研究成果以“Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology”为题于2021年8月25日在线发表在国际顶级期刊Science子刊Science Advances（影响因子14.1，医学1区Top）上。文章链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabe3600。

β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的过度沉积和Tau蛋白的过度磷酸化是AD重要的病理特征，被认为是造成神经损伤的重要原因，同时这些过程均与钙稳态密切相关，因而逐渐形成了AD的钙稳态假说。该假说认为Aβ可以引起神经细胞钙内流，从而产生过多的活性氧，最终造成神经细胞死亡，然而目前钙稳态在小胶质细胞激活以及神经炎症中的作用尚不清楚。

近年来，钙稳态调节蛋白在AD中的作用受到越来越多的关注，其中钙稳态调节蛋白Calhm2的蛋白结构已被解析（Nature, 2019），但其在体的生理功能尚不清楚。在本研究中，发现钙稳态调节蛋白Calhm2在临床AD患者以及AD动物模型小鼠中显著上升；进一步利用Calhm2全身敲除小鼠(Calhm2 KO)、神经元条件性Calhm2敲除小鼠(Calhm2^{flox/flox;CamKIIα-iCre})、小胶质细胞条件性Calhm2敲除小鼠(Calhm2^{flox/flox:Cx3cr1-CreER})，结合AD动物模型 （5×FAD）,明确了小胶质细胞中Calhm2缺失显著降低小鼠脑内Aβ沉积以及神经炎症水平，显著改善AD模型小鼠的认知障碍；通过微量基因组学、细胞膜离子通道检测、钙信号检测、免疫组织化学等方法，发现Calhm2敲除显著降低了小胶质细胞的炎症激活能力，增加了其吞噬能力；这一过程与Calhm2调控小胶质细胞内的钙内流以及P2X7的功能密切相关(下图)。

本研究明确了Calhm2在小胶质细胞激活中的重要作用，丰富和拓展了AD领域中的钙稳态理论，进一步揭示了神经炎症发生的分子机制，为靶向神经炎症治疗AD提供了重要靶点和潜在的干预策略。同时，本研究中建立的技术体系和研究方法，为深入研究AD的致病机制以及干预提供了前提和保障。

程金波副教授是本论文第一作者和通讯作者，青岛大学董渊博士为共同第一作者，学校特聘教授、军事医学研究院袁增强研究员为共同通讯作者。本项工作得到上海交通大学于烨教授、中国科学院微生物研究所王亮博士的大力帮助，得到国家自然科学基金重点项目以及面上项目等项目的联合资助。

程金波副教授一直从事神经系统疾病的致病机制与干预研究，前期开展的研究已发现小胶质细胞在神经炎症发生以及神经系统疾病中发挥重要作用（Autophagy, 2020,影响因子16.0；Cell Death and Differentiation, 2017,影响因子15.8；Journal of Neuroinflammation,2020, 2021,影响因子8.3）。

程金波副教授2019年9月作为优秀人才从军事医学研究院进入生命与环境科学学院任教，硕士生导师，任教以后，先后获得国家自然科学基金面上项目、军队重大项目子课题等项目。

程金波副教授